中平二年（185年）三月，朝廷令左车骑将军皇甫嵩领军出征，董卓拜中郎将为副。七月，皇甫嵩因作战不利而被罢免。八月，朝廷拜司空张温为车骑将军，接管三辅军区事务，执金吾袁滂为副。董卓为破虏将军、周慎为荡寇将军。政府军与叛军在美阳县对峙，张温、董卓初战不利。张温召见董卓，董卓姗姗来迟，张温怪罪董卓，董卓还言语冒犯。张温参军孙坚见状，劝张温趁机杀掉董卓，以此立威，张温不许。十一月某夜，有流星划过天空，光芒照进叛军军营中，驴马都嘶鸣起来，叛军认为这是不祥的征兆，准备退兵。董卓得知情况后大喜，次日，董卓与右扶风鲍鸿一同出击，大破叛军，斩首数千级。叛军败回凉州金城郡榆中县。张温派遣周慎率三万人追击，董卓向张温提出领兵接应周慎，张温不许，让董卓率三万人讨伐先零羌。董卓派遣别部司马刘靖率四千人屯兵于安定郡，然后进军，董卓军在望垣县北被羌人、匈奴人包围，军粮不足，形势危急。董卓让士兵在渭水中假装拦水修堤，对外宣称是捕鱼，实际上让军队快速从堤下通过。等叛军发现后，已经追之不及。当初张温派出有六路人马，其中五路人马，包括周慎都以失败告终，唯独董卓的军队全员班师，屯兵于右扶风。朝廷因功封董卓为斄乡侯，封邑一千户。
中平五年（188年），凉州叛军重新攻入右扶风，围攻陈仓县城。十一月，朝廷拜皇甫嵩为左将军，督前将军董卓，各率两万人救援陈仓。董卓向皇甫嵩建议急速进军，皇甫嵩认为：“陈仓县城防备坚固，凉州叛军必然无法攻克，我军只要按兵不动，以逸待劳即可取得全胜。”于是不听从董卓的建议。朝廷征董卓为少府，董卓不肯受命，上书推辞：“我下属的湟中义从、匈奴士兵都来拦住我的车，苦求我不要抛弃他们，我制止不了他们，只能留下来宽慰他们，如果有情况有变我再向朝廷汇报。”朝廷也无可奈何，十分担忧。凉州叛军围攻陈仓县城达八十余日不克，疲敝而退。皇甫嵩下令追击，董卓劝阻，认为“穷寇勿追，归众勿迫”，皇甫嵩则认为：“叛军是丧失斗志的疲师，而不是归众、穷寇”。随后，皇甫嵩让董卓负责殿后，自己率军追击，连战连胜，斩首万余级，叛军首领王国逃走后不久病死。董卓因此非常忌恨皇甫嵩。
中平五年（188年）末，灵帝得了重病，下诏拜董卓为并州牧，其下属军队转交给皇甫嵩。董卓接受任命，但是不肯交出军队，上书辩解道：“我掌兵十年，士兵上下和我关系太好了，都要为我卖命，我乞求带这帮士兵去并州，效力边垂”。皇甫郦劝说从父皇甫嵩趁机除掉董卓，皇甫嵩不从，只是将董卓不肯交出兵权的事上奏朝廷。于是，灵帝下诏责备董卓，董卓对皇甫嵩又更加怨恨。最终，董卓带了五千人向并州出发，但是停留在河东郡就不走了，董卓是想观察雒阳局势。
中平六年（189年）初，灵帝驾崩，大皇子刘辩继位。大将军何进掌权，与司隶校尉袁绍合谋诛杀宦官。而何太后不肯下诏，于是何进、袁绍私招董卓领兵进京，以此逼迫何太后。董卓得知，立即动身。同时，董卓上书弹劾中常侍张让等人。但是不久后何进又反悔，派谏议大夫种劭劝阻董卓进京。种劭在黾池见到董卓，要求董卓返回河东郡去讨伐流亡匈奴单于于夫罗，董卓不从，继续上书辩解，并进入河南尹。迫于董卓进军的压力，何太后终于同意下诏罢免宦官。
董卓率军抵达雒阳城外时，种劭出城劳军时再次要求董卓撤军，董卓指使士兵上前威胁种劭，种劭大怒，斥责董卓，董卓自知理亏，便率军西撤至洛阳城二十里外的夕阳亭。
董卓未至，何进已经被宦官谋杀。何进部将吴匡等联合了时任奉车都尉的董卓之弟董旻攻杀了车骑将军何苗，中常侍张让等劫持天子、陈留王和广陵王逃走。
董卓望见雒阳上空浓烟滚滚，才得知朝廷发生重大变故，于是急忙下令进军。天未亮，董卓抵达显阳苑，打听到中常侍张让等人劫持天子刘辩上了北邙山，于是又向北邙山赶去。
随后，便是董卓迎天子回宫，天子发现传国玉玺丢失。
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